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　　引言：分享一下目前最全的藥物臨床試驗(yàn)基本流程。文章較長，請耐心閱讀。

　　藥物臨床試驗(yàn)基本流程

　　1. 臨床試驗(yàn)啟動階段

　　1.1 獲得藥物臨床試驗(yàn)批件（有效期3年）
　　1.1 制作研究者手冊
　　理化性質(zhì)、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗(yàn)開始前的資料匯編。研究者手冊的內(nèi)容一般包括：目錄、序言、化學(xué)和物理性質(zhì)、臨床前研究、藥理學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究、毒理學(xué)研究、已有臨床資料、藥品使用信息。

　　1.2 篩選主要研究者
　　CFDA網(wǎng)站中瀏覽臨床藥理基地名錄，篩選醫(yī)院（一般來說不是整個醫(yī)院而是某個科室），然后選擇合適的主任級醫(yī)生；聯(lián)系主任醫(yī)生（看是否有意向，在給予任何資料前，簽保密協(xié)議，然后發(fā)放可行性問卷，收集可行性問卷，確認(rèn)完整無誤，回復(fù)感謝信，感謝其參與問卷調(diào)查）。

　　注：先拜訪研究者還是醫(yī)院相關(guān)部門視具體情況而定，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

　　如果可行，可安排訪視，具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗(yàn)；

　?。娫掝A(yù)約研究者，給予方案和研究者手冊，Agenda確認(rèn)要討論的具體問題，如：研究人員的分配、方案的可行性、能否入夠病人及如何保證其依從性、藥品管理、檔案管理、研究者職責(zé)、主要研究者資質(zhì)的確認(rèn)、相關(guān)研究人員的資質(zhì)、硬件設(shè)施考察、倫理委員會的訪視（承不承認(rèn)中心倫理、倫理開會頻率、送審清單、倫理委員會人員清單）、書寫訪視報告、再次拜訪，與其討論方案、試驗(yàn)時間、試驗(yàn)費(fèi)用等問題。）

　　1.3 試驗(yàn)文件準(zhǔn)備
　　會同CRO、申辦者、主要研究者，共同制定臨床試驗(yàn)方案、病例報告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO制定臨床試驗(yàn)中其他用表；

　　1.4 其他研究者篩選
　　1.4.1 從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者，可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進(jìn)行綜合判斷；
　　1.4.2 準(zhǔn)備資料：方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報告表；
　　1.4.3 與其談?wù)摲桨?，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時間進(jìn)度和經(jīng)費(fèi)預(yù)算；
　　1.4.4 選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門的同意。

　　1.5 召開多中心臨床方案認(rèn)論會（研究者會議），討論試驗(yàn)方案、CRF等；
　　注：是否需要召開研究者會議要看具體情況

　　1.6 取得倫理委員會批件
　　注：IRB（Independent Review Board）/TEC（Independent Ethics Committee）——IRB為美國的倫理委員會，IEC/C為歐盟的倫理委員會。

　　按照GCP的要求，所有臨床試驗(yàn)必須得到倫理委員會的批準(zhǔn)。在實(shí)際進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，首先必須取得牽頭單位倫理委員會的批準(zhǔn)，其他參加單位是否要過倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。

　　倫理委員會將對有關(guān)批件、藥檢報告、研究者手冊、知情同意書樣本、試驗(yàn)方案（protocal）、病例報告表進(jìn)行審批；

　　1.7 試驗(yàn)藥品準(zhǔn)備
　　督促中辦方進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的送檢；生物統(tǒng)計師設(shè)計隨機(jī)分組方案；根據(jù)隨機(jī)分組方案，設(shè)計藥品標(biāo)簽；設(shè)計應(yīng)急信件；

　　藥品包裝：為每一個受試者準(zhǔn)備好一盒藥物，藥盒上貼好標(biāo)簽，并裝入相應(yīng)的應(yīng)急信件；

　　1.8 各種物品印刷和準(zhǔn)備（CRF、知情同意書、患者日記、標(biāo)簽、藥盒、禮品）
　　注：1.7及1.8可在研究者會議后開始準(zhǔn)備，同時申請倫理委員會批件。

　　1.9 各方簽訂協(xié)議

　　1.10 召開臨床試驗(yàn)啟動會（啟動訪視），事后書寫訪視報告
　　會議內(nèi)容包括：①試驗(yàn)人員培訓(xùn)，以達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的目的，②試驗(yàn)相關(guān)文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者。

　　1.11 在臨床試驗(yàn)登記平臺進(jìn)行登記

　　1.11.1 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的范圍和內(nèi)容

　　凡獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗(yàn)批件并在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)、PK試驗(yàn)/藥物代謝動力學(xué)試驗(yàn)、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期試驗(yàn)等）的，均應(yīng)登陸信息平臺（網(wǎng)址：www.cde.org.cn），按要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記與信息公示。

　　登記內(nèi)容包括：①臨床試驗(yàn)批件的復(fù)印件、②己確定的臨床試驗(yàn)方案、③臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)及主要研究者姓名參加研究單位及研究者名單、④倫理委員會審核同意書、⑤知情同意書樣本、⑥CRF樣本

　　1.11.2 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的實(shí)施要求

　　自本公告發(fā)布之日起，對新獲得藥物臨床試驗(yàn)批件的，申請人須在獲批件后1個月內(nèi)完成試驗(yàn)預(yù)登記，以獲取試驗(yàn)唯一登記號；在第1例受試者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內(nèi)未完成首次提交公示的，中請人須提交說明；3年內(nèi)未完成首次提交公示的，批件自行廢止。

　　對已獲得藥物臨床試驗(yàn)批件且批件有效的，申請人須在本公告發(fā)布之日起3個月內(nèi)完成信息登記。

　　藥物臨床試驗(yàn)啟動后，申請人與研究者應(yīng)根據(jù)相關(guān)規(guī)范性文件要求與《藥物臨床試驗(yàn)登記填寫指南》，通過信息平臺及時完成相關(guān)試驗(yàn)信息更新與登記公示。

　　1.12 啟動臨床試驗(yàn)

　　2. 臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段

　　2.1 訪視前充分準(zhǔn)備
　　2.1.1 制定試驗(yàn)的總體訪視時間表
　　2.1.2 令每一次訪視前，回顧試驗(yàn)的進(jìn)展情況、前次未解決的問題；
　　2.1.3 與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗(yàn)用品是否充足；
　　2.1.4 制定訪視工作的計劃、日程表，準(zhǔn)備訪視所需的文件資料和物品；

　　2.2 監(jiān)察項(xiàng)目
　　2.2.1 與研究者會面說明本次訪視的主要任務(wù)，了解試驗(yàn)進(jìn)展情況（受試者入選情況、病例報告表填寫情況），以前訪視所發(fā)現(xiàn)問題的解決情況。
　　2.2.2 核對并更新研究者管理文件夾，研究人員及職責(zé)有無變化（更新研究者列表、新研究者履歷、并對其培訓(xùn)），檢查并補(bǔ)充試驗(yàn)用品；
　　2.2.3 研究設(shè)施有無變化（是否校正、正常值范圍、設(shè)施品牌、耗材供應(yīng)狀況）
　　2.2.4 檢查知情同意書（ICF：informed consent form）：①簽字日期與入選日期；②簽名情況（見證人、監(jiān)護(hù)人、醫(yī)生）；③版本號碼；④修改日期；⑤新情況發(fā)生，是否修改知情同意書（送倫理委員會）；⑥是否交予受試者；⑦了解知情同意過程。
　　2.2.6 收集病例報告表；
　　2.2.7 試驗(yàn)藥品管理的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點(diǎn)藥品并與相應(yīng)記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求）：①檢查藥品的保存狀況和記錄情況；②檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對；③檢查應(yīng)急信封；④檢查藥物使用情況的記錄（患者日記），是否違反方案要求；⑤是否按隨機(jī)號碼發(fā)放。
　　2.2.8 AE不良事件的處理
　　①檢查SAE（嚴(yán)重不良事件）的報告（報告程序是否符合GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求報告及時間，是否通知中辦者、SFDA、倫理委員會、其他研究者）和跟蹤；
　?、赟AE頁填寫情況（是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時間與持續(xù)時間、相關(guān)癥狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否及時）；
　　③SAE處理（是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、是否停藥）；
　　④確認(rèn)是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)；
　?、菔欠裥枰_啟應(yīng)急信封；
　　⑥跟蹤不良事件的最終結(jié)果；
　　⑦監(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次查看知情同意書；
　?、嘧⒁鈧€人隱私，受試者在試驗(yàn)中的編號，不暴露其姓名、住址和身份證號碼。
　　2.2.9 研究者文件夾的更新
　　2.2.10 書寫監(jiān)察報告

　　2.3 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題；

　　2.4 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)；

　　2.5 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報告表等按規(guī)定存放；

　　2.6 填寫訪視報告；

　　2.7 更新各項(xiàng)記錄表格；

　　2.8 對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決；

　　2.9 安排后續(xù)訪視計劃；

　　2.10 臨床試驗(yàn)過程中，如試驗(yàn)方案、知情同意書、病例報告表發(fā)生改動，需報倫理委員會審批；

　　2.11 臨床試驗(yàn)中發(fā)生SAE（嚴(yán)重不良事件），必須在24小時內(nèi)報告藥品監(jiān)督部門，并盡快報告?zhèn)惱砦瘑T會和申辦者；

　　2.12 病例報告表收集同時，生物統(tǒng)計師建立數(shù)據(jù)庫，設(shè)定邏輯校驗(yàn)程序，并將收集到的病例報告表輸入。輸入過程中發(fā)現(xiàn)病例報告表有問題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加以解決；

　　2.13 當(dāng)數(shù)據(jù)庫中已有一定病例記錄時，生物統(tǒng)計師開始編撰統(tǒng)計分析程序，并利用己有數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)試。

　　3. 臨床試驗(yàn)總結(jié)階段

　　結(jié)束訪視：訪視前的準(zhǔn)備：電話預(yù)約時間并確認(rèn)

　　3.1 檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題；

　　3.2 收集所有病例報告表并與原始文件核對檢查；

　　3.3 通知倫理委員會

　　3.4 試驗(yàn)用藥的回收和銷毀（結(jié)束訪視）
　?、僭敿?xì)記錄試驗(yàn)用藥品的回收、存放；
　?、谠敿?xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過

　　3.5 回收所有試驗(yàn)用品

　　3.6 更新所有記錄表格

　　3.7 書寫監(jiān)察報告，檔案歸檔

　　3.6 數(shù)據(jù)入庫
　　在進(jìn)行階段，已經(jīng)進(jìn)行了一遍數(shù)據(jù)輸入，收集所有病例報告表后，再輸入一遍。
　　將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動校對，輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表，對照原始病例報告表進(jìn)行改正

　　3.7 生物統(tǒng)計師編寫數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序，以程序分析數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的合理性

　　3.8 對于邏輯校驗(yàn)程序發(fā)現(xiàn)的問題，對照原始病例報告表。如果是輸入錯誤，則加以改正；如果是原始病例報告表填寫有誤，則再返回醫(yī)院，進(jìn)行檢查更正

　　3.9 所有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序的審查后，鎖定數(shù)據(jù)庫

　　3.10 統(tǒng)計分析
　　生物統(tǒng)計師（甲）編寫統(tǒng)計分析程序。
　　對每個醫(yī)院進(jìn)行分析；對所有醫(yī)院總和進(jìn)行分析；對符合方案集進(jìn)行分析；對意向集進(jìn)行分析。
　　生物統(tǒng)計師（乙）編寫驗(yàn)算程序，對生物統(tǒng)計師（甲）的分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)算。
　　生物統(tǒng)計師提交統(tǒng)計分析報告。

　　3.11 召開臨床試驗(yàn)總結(jié)會（二次揭盲）

　　3.12 合同尾款結(jié)算

　　3.13 申報資料蓋章

　　3.14 資料準(zhǔn)備
　　CRF等物資（QA、QC、統(tǒng)計）合同（注意小包項(xiàng)目、考核）藥品（我方或廠家）備案。

　　3.15 會同研究者、申辦者、CRO，根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報告
　?、倥R床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報告和分中心小結(jié)；
　　②臨床總結(jié)報告和分中心小結(jié)最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。

　　3.16 臨床資料存檔
　　臨床試驗(yàn)中所有文件均需按GCP 要求存檔，并指定與人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“No record.
　　No action“之原則，對臨床中涉及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。
　　注：GCP與ICH-GCP對文件的歸檔要求稍有不同，主要是對原件的歸檔要求不同。這時需要詢問每個基地的歸檔清單，必要時準(zhǔn)備兩份原件，蓋兩個章，確保基地和申辦者文件夾都有原件。

　　3.17 向SFDA提交臨床試驗(yàn)總結(jié)和相關(guān)文件，注冊報批。

　　I期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

　　I期臨床試驗(yàn)的目的：①研究人對新藥的耐受程度；②提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進(jìn)行。

　　1. 準(zhǔn)備階段

　　1.1 有國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件，藥檢部門簽發(fā)的試驗(yàn)藥質(zhì)檢報告；

　　1.2 申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料；

　　1.3 經(jīng)申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗(yàn)方案；

　　1.4 有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品質(zhì)檢報告、臨床試驗(yàn)方案、知情同意書和CRF）送倫理委員會審批，要有書面批準(zhǔn)；

　　1.5 研究者與申辦者簽訂合同；

　　1.6 挑選參加試驗(yàn)的研究人員；

　　1.7 篩選受試者，對初篩合格者進(jìn)行體格檢查及其他有關(guān)檢查（包括實(shí)驗(yàn)室檢查）

　　1.8 經(jīng)上述檢查合格的受試者簽署知情同意書

　　2. 耐受性試驗(yàn)

　　2.1 試驗(yàn)開始前一日住院，住院時間根據(jù)需要而定

　　2.2 根據(jù)臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍確定最小起始劑量

　　2.3 估計最大給藥劑量

　　2.4 分組通常從最小劑量到最大劑量問設(shè)3-5組，每組6-8人

　　2.5 自小劑量組開始，每次進(jìn)行一個劑量組的試驗(yàn)。給藥后詳細(xì)觀察并記錄反應(yīng)情況。

　　如無任何反應(yīng)，才能進(jìn)行下一個劑量。每例受試者只接受一個劑量試驗(yàn)。

　　2.6 觀察指標(biāo)和觀察時間

　　觀察指標(biāo)包括：
　?、僖话阒笜?biāo)，心率、呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等；
　?、谔厥庵笜?biāo)，根據(jù)藥品性質(zhì)而定。觀察時間根據(jù)藥品特點(diǎn)和不同給藥途徑而定。

　　2.7 當(dāng)給予最大劑量仍未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)時即可結(jié)束試驗(yàn)。如給了某一劑量后己出現(xiàn)某種不良反應(yīng)，耐受性試驗(yàn)即應(yīng)終止。

　　3. 人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)

　　3.1 確定試驗(yàn)組人員，準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)室器材、藥品等。

　　3.2 建立藥物濃度測定方法

　　3.3 分組及確定各組受試者人數(shù)，一個或多個給藥途徑，一種給藥途徑可設(shè)多個劑量組，每組8-12人。

　　3.4 受試者應(yīng)在試驗(yàn)前一日住院，并根據(jù)試驗(yàn)需要決定住院時間。

　　3.5 按試驗(yàn)方案及操作流程圖進(jìn)行試驗(yàn)，留取血、尿標(biāo)本，妥善保存?zhèn)錅y：并觀察和記錄不良反應(yīng)

　　3.6 測定標(biāo)本內(nèi)藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄。

　　3.7 用規(guī)定的程序計算藥代動力學(xué)參數(shù)，必須包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。

　　3.8 按藥品中報要求寫好總結(jié)報告。

　　3.9 整理全部原始資料并裝訂存檔。

　　Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

　　藥物Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的：
　?、僮C實(shí)藥物的療效與安全性；
　?、谂c常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)；
　　③在部分病例中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，確定治療劑量范圍。

　?、蚱谂cⅢ期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求和管理規(guī)范相同，只是后者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò)大，并可有一部分非對照病例。目前，國外藥品在中國進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)也要求進(jìn)行PK試驗(yàn)，因藥監(jiān)局認(rèn)為外國人種可能與中國人種之間存在差異。

　　1. 臨床試驗(yàn)開始前

　　1.1 有國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報告。

　　1.2 挑選參加臨床試驗(yàn)的單位及主要研究者

　　1.3 申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料。

　　1.4 申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗(yàn)方案。

　　1.5 設(shè)計并準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。

　　1.6 有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品檢驗(yàn)報告、臨床試驗(yàn)方案）送倫理委員會審批，并獲書面批準(zhǔn)書。

　　1.7 研究者與申辦者簽訂合同

　　1.8 試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備：分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。

　　1.9 試驗(yàn)場所有必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施

　　1.10 由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生主管部門主持召開臨床試驗(yàn)啟動會（中辦者、組長單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加）。討論臨床試驗(yàn)方案，并分配藥品、試劑、有關(guān)資料和登記表。

　　2. 臨床試驗(yàn)中

　　2.1 按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例（隨機(jī)、盲法、開放）。

　　2.2 入選受試者簽署知情同意書。

　　2.3 按規(guī)定的流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查。逐日（住院病例）或按規(guī)定時間（門診病例）填寫病例記錄表。

　　2.4 監(jiān)察員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對及其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。

　　2.5 研究者與各參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問題，并做好記錄。

　　2.6 試驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目，各參加單位應(yīng)及時將標(biāo)本送至指定單位檢查。

　　2.7 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中申報者應(yīng)隨時提供有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信息資料，研究者根據(jù)情況及時通報有關(guān)參加人員。

　　2.8 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對試驗(yàn)方案、知情同意書或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時，均應(yīng)中報倫理委員會審批，并獲書面同意。

　　2.9 臨床試驗(yàn)過程中如藥政管理部門對有關(guān)法規(guī)有修改補(bǔ)充意見時，應(yīng)及時對試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理委員會報告。

　　2.10 發(fā)生SAE（嚴(yán)重不良事件）時，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)，報告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時給子適當(dāng)處理并做好記錄。

　　2.11 進(jìn)行中期小結(jié)及評估，如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗(yàn)方案進(jìn)行修改或調(diào)整時，應(yīng)送交倫理委員會審批后執(zhí)行。

　　3. 臨床試驗(yàn)結(jié)束后

　　3.1 由組長單位通知各參加單位停止臨床試驗(yàn)的時間。

　　3.2 收齊所有資料，按試驗(yàn)方案中的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計、分析，盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序破盲。

　　3.3 各參加單位應(yīng)做好各自的分總結(jié)

　　3.4 召集各參加單位討論總結(jié)報告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充

　　3.5 對療效作出評價；對不良事件和嚴(yán)重不良事件作出評估和說明，并對試驗(yàn)藥品的安全性作出評價。如有可能對該藥的臨床應(yīng)用前景及其在臨床治療中的地位作出評價。

　　3.6 按申報要求寫出臨床試驗(yàn)總結(jié)，連同各參加單位的分總結(jié)，送申辦者

　　3.7 原始資料歸檔

　　3.8 準(zhǔn)備答辯

　　CRF制定規(guī)程

　　病例報告表（Case Report Form）

　　申辦者和/或監(jiān)察負(fù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始前制定病例報告表的填寫、更改、監(jiān)察和收集的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 （SOP），對所有參加臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)。對CRF中所填內(nèi)容的任何修改或變動都應(yīng)有研究人員的簽名，原始記錄修改時不能使用涂改液，也不能將原始資料或數(shù)據(jù)涂黑，只能將要修改的內(nèi)容劃一條線表示刪去。CRF中所記錄的任何數(shù)據(jù)應(yīng)該與原始記錄保持一致。研究人員必須按表格原設(shè)計要求填寫，不得對CRF做任何修改。

　　1. 病例報告表的設(shè)計

　　1.1 CRF為研究人員的工作文件，并應(yīng)能幫助研究人員實(shí)施試驗(yàn)，一份設(shè)計良好的CRF以恰當(dāng)?shù)母袷绞占蟮娜抠Y料。在設(shè)計CRF時，應(yīng)考慮到以下人員的建議：
　　①研究人員，以保證CRF易于使用
　?、诮y(tǒng)計學(xué)家，以便數(shù)據(jù)錄入和分析
　　③資料管理者（最好是那些負(fù)責(zé)處理試驗(yàn)者），以保證與資料處理步驟的一致性。

　　1.2 病例報告表中必須包含下列部分的資料：
　?、賹σ颜鞯檬茉囌咄庖约巴馊掌诘挠涗洠?br /> 　?、趯θ脒x/剔除標(biāo)準(zhǔn)的記錄；
　?、郯踩再Y料的組成部分：人口繞計學(xué)、診斷藥物療法、報告不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室資料、綜合療效參數(shù)、試驗(yàn)結(jié)果；
　?、軐τ涗洸涣挤磻?yīng)詳情的提示/報告SAE的要求；
　　⑤對記錄任何藥物治療變化的提示；
　　⑥對治療方案的依從性的記錄；
　　⑦實(shí)施評估的日期；
　　⑧觀察期的持續(xù)時間；
　　⑨研究人員的簽名與日期；
　?、獐熜гu估；
　　?安全性評估；
　　?試驗(yàn)指癥的病史和既往治療；
　　?試驗(yàn)流程圖/評估時間表。

　　1.3 設(shè)計的病例報告表應(yīng)收集試驗(yàn)方案要求的用于評價安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)。
　　GCP規(guī)定，在繞計分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏、未用或多于的數(shù)據(jù)要加以說明，所以病例報告表中不應(yīng)收集與試驗(yàn)方案和/或研究無關(guān)的數(shù)據(jù)，否則應(yīng)注明理由。

　　1.4 在每次訪問結(jié)束和/或病例報告表最后的審核頁上必須有研究者簽名和日期的位置。

　　2. 病例報告表填寫

　　2.1 臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定填寫病例報告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（S0P）,對如何填寫病例報告表作出規(guī)定，主要內(nèi)容包括以下幾方面：
　?、僬_填寫病例報告表的步驟；
　?、谔顚懖±龍蟾姹響?yīng)選擇的墨水顏色；
　　③填寫病例報告表要求的所有信息；
　?、茏舟E清楚和易于辨認(rèn)；
　?、荼４娌±龍蟾姹淼牡胤健?/p>

　　2.2 所有的注釋應(yīng)填在CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁，對未執(zhí)行方案要求的訪問和監(jiān)察也應(yīng)在病例報告表中注釋。研究人員填寫病例報告表中所有應(yīng)填寫的部分，不留任何空白。如晨間血壓未查，那么血壓這一格不應(yīng)空著，應(yīng)寫明“未做”必要時，應(yīng)寫明未做的理由。

　　3. 病例報告表的更正

　　3.1 申辦者應(yīng)書面規(guī)定更正病例報告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），規(guī)定在研究現(xiàn)場CRF 更正的程序和申辦者已收回的病例報告表的更正程序，包括：
　?、僦付▽Ｈ素?fù)責(zé)更正和修改病例報告表；
　?、诓±龍蟾姹聿荒芡扛模荒苡酶郊诱f明的方式；
　?、鬯械母托薷木懈叩暮灻妥⒚魅掌凇?/p>

　　3.2 只有在沒有更準(zhǔn)確的方法收集到臨床試驗(yàn)的資料時，才會從受試者日記中獲得信息。如果病例報告表使用受試者日記中的信息，研究人員應(yīng)和受試者一起對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核，更正和改動患者日記中的信息應(yīng)有患者的簽名和日期。

　　3.3 為保持病例報告表與復(fù)印件一致，一旦中辦者收回病例報告表后，申辦者和研究人員都不得單獨(dú)更改病例報告表，除非經(jīng)特定的程序。非正常的改動，例如，原始文件未出現(xiàn)支持這一改動的記錄，應(yīng)對更改作出解釋。對病例報告表的更正，書面 SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原始記錄的信息證明是正當(dāng)?shù)摹?/p>

　　4. 病例報告表的監(jiān)察

　　4.1 在試驗(yàn)開始前，申辦者和監(jiān)察員應(yīng)與研究人員討論制定臨床試驗(yàn)監(jiān)察的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），從而得到研究人員的配合：在臨床試驗(yàn)過程中，監(jiān)察員應(yīng)自始至終按照這一規(guī)定進(jìn)行監(jiān)察。SOP應(yīng)規(guī)定監(jiān)察頻度，說明期望原始文件與病例報告表復(fù)核的百分比，對監(jiān)察臨床試驗(yàn)文件的要求及監(jiān)察報告的內(nèi)容和格式。

　　4.2 常規(guī)訪視期間，監(jiān)察員應(yīng)檢查、比較病例報告表和原始文件，確保信息被準(zhǔn)確記錄、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應(yīng)逐頁核實(shí)病例報告表，以確保病例報告表的連貫一致、每頁數(shù)據(jù)的完整、簽名在表格的恰當(dāng)位置和每頁均有受試者的編碼和試驗(yàn)方案的編碼。

　　臨床試驗(yàn)方案設(shè)計規(guī)程

　　臨床試驗(yàn)方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗(yàn)方案對有效性、安全性評價的標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)和判定異常的規(guī)定等設(shè)計必須十分明確具體，以保證各參加單位的結(jié)果及組間誤差不至于達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。

　　臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容：
　?、倭㈩}依據(jù)；
　?、谠囼?yàn)背景；
　　③試驗(yàn)?zāi)康模?br /> 　?、茉囼?yàn)設(shè)計；
　?、菅芯糠椒ǎòńy(tǒng)計學(xué)考慮）；
　?、拊囼?yàn)的組織；
　?、邎?zhí)行和完成的條件；
　?、嘣囼?yàn)進(jìn)度和總結(jié)要求。

　　I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計規(guī)程
　　I期臨床試驗(yàn)包括依次進(jìn)行的三部分：①單次給藥耐受性試驗(yàn)方案；②單次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)方案；③連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)方案。

　　I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計的內(nèi)容：
　　1. 首頁；
　　2. 試驗(yàn)藥物簡介：包括中文名、國際非專利藥名（IN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用和作用機(jī)制、臨床前藥理和毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。
　　3. 研究目的；
　　4. 試驗(yàn)樣品：包括樣品名稱、代號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報告單；
　　5. 受試者選擇：包括志愿受試者來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；
　　6. 試驗(yàn)設(shè)計與研究方案。

　　單次給藥耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)：
　?、僖话悴捎脽o對照開放試驗(yàn)，必要時設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)；
　　②最小初始計量按照Blackwe11改良法，并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算；
　?、鄞_定最大劑量；
　?、茉O(shè)置劑量組，通常設(shè)置5個劑量組；
　　⑤處理藥物不良反應(yīng)的條件與措施；
　?、拊O(shè)計試驗(yàn)觀察表、流程圖和各項(xiàng)觀察指標(biāo)。

　　單次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計與研究方法要點(diǎn)：
　?、賱┝窟x擇--選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的中高低3個劑量。
　　其中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量相同或接近；
　?、谑茉囌叩倪x擇--8-10名符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者，篩選前簽署知情同意書；
　?、墼囼?yàn)設(shè)計--采用三項(xiàng)交叉拉丁方設(shè)計；
　?、苌飿颖镜姆蛛x測試方法；
　?、菟幋鷦恿W(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控方法；
　　⑥藥代動力學(xué)參數(shù)

　　7. 觀察指標(biāo)
　　8. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析
　　9. 總結(jié)報告
　　10. 末頁

　　Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計規(guī)程
　?、蚱谂R床試驗(yàn)（phase Ⅱ clinical trial） ——為隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)，其方案設(shè)計應(yīng)符合“四性”原則，即代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性及合理性。要求受試者的情況符合試驗(yàn)藥物所要求的適應(yīng)癥，以準(zhǔn)確反映藥物的療效：要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，要求試驗(yàn)中各組病入的分配是均衡的，盡量減少對療效判斷的干擾：

　　1. 題目：包括試驗(yàn)藥物名稱，觀察病種及臨床試驗(yàn)的類別和分期。
　　2. 前言：簡述試驗(yàn)藥物的研制背景，進(jìn)行試驗(yàn)的理由及任務(wù)來源，試驗(yàn)藥物或研究產(chǎn)品的名稱，適應(yīng)癥，臨床前藥理、毒理研究簡況
　　3. 試驗(yàn)方案設(shè)計應(yīng)該遵循的基本原則和指導(dǎo)原則：①《赫爾辛基宣言》；②《藥品注冊管理辦法》；③《GCP》及《ICH-GCP》。
　　4. 試驗(yàn)?zāi)康模?/strong>簡要說明臨床試驗(yàn)要解決的主要問題，即初步評價試驗(yàn)藥物的療效及安全性，推薦臨床給藥劑量。
　　5. 試驗(yàn)方法設(shè)計：
　?、賾?yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求；
　?、谝?guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效和不良事件的技術(shù)指標(biāo)和判斷為正常和異常的標(biāo)準(zhǔn)；
　　③必須設(shè)立對照組，進(jìn)行對照試驗(yàn)；
　?、懿捎秒S機(jī)方法進(jìn)行病例分組；
　　⑤研究例數(shù)需符合：Ⅱ期根據(jù)規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100例，對照組和試驗(yàn)組各100例。
　　6. 病例選擇：制定明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn)。
　　7. 治療方法：詳細(xì)說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。
　　8. 臨床試驗(yàn)記錄方法：
　?、偃坎±捶桨敢笥^察，認(rèn)真填寫CRF；
　　②認(rèn)真記錄患者的服藥情況??；
　?、蹥v及病歷記錄表作為原始記錄，任何更正必須由研究人員簽名并標(biāo)明日期；
　　④臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)必須按照試驗(yàn)方案要求完整記錄于病例報告表；
　　⑤正常范圍的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。
　　9. 療效判定：按照WHO、NCI 療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行
　　10. 不良反應(yīng)評價：
　?、侔凑誛HO、NCI 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理措施等，評價其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性；
　?、谥贫ǔ霈F(xiàn)不良反應(yīng)需要終止觀察的標(biāo)準(zhǔn)，對因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀詳細(xì)記錄其結(jié)果
　　③發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對受試者采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，并報告藥政管理部申辦者和倫理委員會
　　11. 終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如下
　?、儆捎谔厥庠虿荒軋猿种委熣?；
　?、谠囼?yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；
　　③試驗(yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者；
　?、芑颊咧鲃油顺雠R床試驗(yàn)。
　　12. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計方法：
　?、僭紨?shù)據(jù)采用計算機(jī)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行管理；
　?、诓煌Y料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計學(xué)方法，并說明所用統(tǒng)計軟件名稱。
　　13. 試驗(yàn)病例的分配：
　　若為多中心試驗(yàn)，要根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度、病種、病例來源選擇臨床試驗(yàn)觀察單位的數(shù)量，再根據(jù)各觀察單位的情況，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)要求定各個單位的觀察例數(shù)。
　　14. 參考文獻(xiàn)：列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)。
　　15. 臨床試驗(yàn)流程表：臨床試驗(yàn)開始前，要制定臨床試驗(yàn)流程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。