附件：椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第70號）.doc

椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

椎間融合器作為骨科植入性醫(yī)療器械，是實現(xiàn)脊柱相鄰椎間隙融合的主要植入物之一，其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對椎間融合器的產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則系對椎間融合器的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品系植入于椎間隙并聯(lián)合脊柱內(nèi)固定植入物使用的預(yù)定形的非可降解椎間融合器。椎體切除術(shù)（次全切及全切）中的椎體替代植入物，和特殊設(shè)計的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、自撐開型、分體組合式、可吸收型等椎間融合器，可以參考本文的技術(shù)分析原理來制定適用的具體性能要求、試驗方法、臨床試驗資料和使用說明書等相關(guān)注冊資料。

三、技術(shù)審查要點

（一）注冊單元的劃分

椎間融合器臨床預(yù)期用途較為統(tǒng)一，頸椎、胸腰椎產(chǎn)品可作為同一注冊單元，不考慮微創(chuàng)、開放、前路、后路等脊柱減壓手術(shù)術(shù)式區(qū)別。椎間融合器產(chǎn)品組件可包括主體、端蓋（若有）、組件緊固螺釘（若有。不包括發(fā)揮脊柱內(nèi)固定作用的椎弓根或椎體釘）等，各組件相互配套地使用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關(guān)系較確定，故單一組件一般不作為獨立注冊單元進(jìn)行申報。

（二）產(chǎn)品的研究資料

1. 產(chǎn)品的基本信息

（1）產(chǎn)品各型號規(guī)格、各組件、各關(guān)鍵部位的結(jié)構(gòu)圖和幾何尺寸參數(shù)（包括允差）。例如終板接觸面的弧度、傾角及咬合齒的高度，植骨區(qū)、涂層和顯影區(qū)的邊界及在融合器中位置，主體的長寬高度，端蓋及緊固螺釘?shù)闹睆?，網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)的幾何尺寸等。結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品CAD設(shè)計工程圖為藍(lán)本，從整體外觀、各維度剖面及側(cè)面、局部細(xì)節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計特征。帶多孔涂層的產(chǎn)品應(yīng)運用ASTM F1854中的體視法明確其涂層厚度、孔隙率、平均截距。

（2）產(chǎn)品各組件及涂層的材料牌號及材料所符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號的描述應(yīng)與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)同時不應(yīng)超過原產(chǎn)國上市證明文件/說明書所批準(zhǔn)/載明的范圍。通常所涉及的材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：

GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB 23101.2 外科植入物羥基磷灰石 第2部分：羥基磷灰石涂層

YY/T 0660 外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范

YY/T 0966外科植入物 金屬材料 純鉭

ASTM F 1609 可植入物材料用磷酸鈣涂層的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范

ASTM F 1580 外科植入物涂層 鈦及鈦6鋁4釩合金粉末

（3）各型號產(chǎn)品的具體適用部位。即各型號所對應(yīng)的具體椎間隙節(jié)段，體現(xiàn)不同型號幾何參數(shù)與不同節(jié)段椎體終板形狀大小及椎間隙高度的匹配性。

2. 各型號規(guī)格的劃分原則

一般情況下除尺寸大小差異之外，外形相近的一系列產(chǎn)品歸類為同一型號。外形的設(shè)計除與所使用節(jié)段的椎間隙幾何特征相關(guān)外，還可能與植入融合器的手術(shù)入路相關(guān)。

3. 產(chǎn)品基體的力學(xué)性能研究資料

椎間融合器的力學(xué)性能對比測試方法較為統(tǒng)一，主要是按照YY/T0959及YY/T0960進(jìn)行動靜態(tài)力學(xué)測試，并按照兩項行標(biāo)出具詳細(xì)的測試報告。以下為申報資料中需重點注意的部分內(nèi)容。

按照YY/T0959進(jìn)行的動靜態(tài)測試中，受測樣本的放置方式（例如單件斜置式）及與力加載軸的相對位置應(yīng)模仿臨床植入后產(chǎn)品與椎體的相對位置。靜態(tài)力學(xué)測試中，樣品量應(yīng)不小于5件，載荷-位移曲線的參數(shù)應(yīng)至少包括屈服位移、屈服載荷/扭矩、剛度、最大位移、最大載荷/扭矩的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差；動態(tài)力學(xué)測試除了在生理鹽水環(huán)境中測試并與常溫空氣中的測試進(jìn)行對比，還應(yīng)考慮模擬體液環(huán)境對測試的影響，尤其可能面臨較大體液腐蝕和體內(nèi)磨損的設(shè)計，如多孔疏松等比表面積較大的產(chǎn)品及多組件式產(chǎn)品,多組件式包括自穩(wěn)定型融合器還應(yīng)考慮組件間微動腐蝕的影響。最大載荷-循環(huán)次數(shù)失效趨勢圖中，數(shù)據(jù)組應(yīng)不小于6組，最大疲勞載荷精度應(yīng)小于靜態(tài)最大載荷或扭矩的10%，使用回歸分析方法應(yīng)能建立載荷/扭矩與失效循環(huán)次數(shù)的關(guān)系，此關(guān)系曲線應(yīng)為半對數(shù)曲線。軸向壓縮、壓縮剪切和扭轉(zhuǎn)三種疲勞試驗的初始失效和二次失效中的失效模式及組件形變情況均應(yīng)記錄，應(yīng)明確失效（磨損、裂紋源及裂紋擴(kuò)展情況）、失效區(qū)定位、組件結(jié)構(gòu)的松弛及失效時的試驗環(huán)境參數(shù)。從產(chǎn)品本質(zhì)來講，與失效有關(guān)的因素一般包括材料（例如不同剛度材料的組合）、載荷及其頻率（例如頸椎扭轉(zhuǎn)和腰椎壓縮）、內(nèi)部應(yīng)力分布（例如應(yīng)力集中區(qū)）、使用環(huán)境（例如腐蝕程度）、產(chǎn)品表面處理工藝及質(zhì)量（例如噴砂后的殘余應(yīng)力及微裂紋源），等等。在選擇最典型型號規(guī)格進(jìn)行所申報產(chǎn)品代表性的力學(xué)測試時，例如所申報型號規(guī)格中最差情況的選擇，應(yīng)注意從以上方面進(jìn)行分析論證，包括燒結(jié)、增材制造、氣相沉積等工藝制成的多孔疏松結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。具有合理邊界條件設(shè)置的有限元分析可能會幫助分析，對分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響。

按照YY/T0960進(jìn)行的試驗中，應(yīng)注意金屬塊及聚氨酯泡沫塊條件下的載荷-位移曲線均應(yīng)記錄，應(yīng)記錄不少于5個融合器試驗配置的失效模式、形變信息和相關(guān)數(shù)據(jù)。相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)包括屈服載荷的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差、三項剛度數(shù)值——融合器剛度Kd、系統(tǒng)剛度Ks、聚氨酯泡沫塊Kp。尤其Kp值對于評價融合器可能引起的椎體沉降較為關(guān)鍵。同樣應(yīng)注意論證所測試樣品是能代表所申報產(chǎn)品的最典型型號規(guī)格。具有合理邊界條件設(shè)置的有限元分析可能會幫助分析，對分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響。

力學(xué)測試報告中應(yīng)包含與已上市同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的詳細(xì)對比論證（對比測試或與既有實驗數(shù)據(jù)對比），結(jié)合所植入節(jié)段的力學(xué)特點和周圍的輔助保護(hù)措施，以明確測試結(jié)果可接受限（如疲勞極限、極限載荷、屈服載荷等）的判定依據(jù)。

4. 產(chǎn)品涂層力學(xué)測試研究資料

對于有涂層的產(chǎn)品，應(yīng)按照ASTM F1044、F1147、F1160分別進(jìn)行剪切試驗、拉伸試驗、剪切和彎曲剝脫疲勞試驗。一般情況下，剪切強度應(yīng)不低于20mpa，拉伸強度應(yīng)不低于22mpa，疲勞試驗應(yīng)經(jīng)歷107正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。剪切和拉伸試驗報告中應(yīng)注意包括最大、最小和平均失效載荷值，明確試樣失效在涂層內(nèi)部還是涂層與基體間還是兩者均有；疲勞試驗報告中除以上信息，還應(yīng)注意包括R比（最小應(yīng)力/最大應(yīng)力）、試驗頻率、失效循環(huán)數(shù)、剪切疲勞試樣尺寸、彎曲疲勞試驗基準(zhǔn)試樣的基體表面粗糙度、涂層斷裂位置。對于熱噴涂于金屬表面的金屬涂層，還應(yīng)注意按照ASTM F1978進(jìn)行耐磨性能試驗，明確2、5、10及100次循環(huán)累計質(zhì)量損失的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差，及研究過程中的磨損、掉色、脫落、腐蝕等發(fā)現(xiàn)。100個循環(huán)周期后，涂層質(zhì)量損耗總值應(yīng)小于65mg。

5. 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過程控制

（1）詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。

（2）明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗證資料。例如表面涂層工藝過程中各類加工助劑的添加、去除和殘留控制，包括閉孔中造孔劑。產(chǎn)品加工過程的常見助劑有切削液、冷卻液、潤滑劑、造孔劑、粘接劑、拋光劑、多孔支架材料、清潔劑等。對于有陽極氧化表面處理的鈦及鈦合金材質(zhì)產(chǎn)品，尤其微弧陽極氧化，應(yīng)明確氧化層引入的與基體材料不一致的新元素的質(zhì)控措施，并通過適當(dāng)?shù)谋砻嬖胤治龇椒ǎㄈ绨攵慷ㄐ苑治觯﹣碓u估該工藝的穩(wěn)定性。

6. 滅菌確認(rèn)

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并參考GB 18280、GB/T 19973等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供滅菌參數(shù)確定依據(jù)，至少包括初始平均生物負(fù)荷、VDmax劑量驗證及最低劑量滅菌后無菌檢測報告，完整的輻射滅菌確認(rèn)報告還應(yīng)包括產(chǎn)品及包裝材料的選擇、產(chǎn)品裝載模式的確定、產(chǎn)品劑量分布圖及確認(rèn)過程中所負(fù)載的有抗力的微生物孢子信息；對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，除依據(jù)GB 18279、GB 18281.2等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)如預(yù)處理、處理、滅菌和通風(fēng)4個過程中的溫度、濕度、氣體壓力、EO濃度、滅菌作用時間等，完整的確認(rèn)報告還應(yīng)包括被滅菌品擺放方式與分隔形式、換氣速度與氣體壓力、滅菌劑質(zhì)量及體積、存活曲線法或部分陰性法鑒定的生物學(xué)性能等內(nèi)容，此外還應(yīng)提供終產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的質(zhì)控驗證數(shù)據(jù)；過氧化氫等離子體、氣態(tài)過氧化氫等滅菌方法同樣應(yīng)提供關(guān)鍵滅菌參數(shù)的驗證和確定依據(jù)包括滅菌時間、相對濕度、氣體濃度、滅菌容積、生物指示劑滅菌動力學(xué)曲線、滅菌溫度等。具有多孔結(jié)構(gòu)和較大比表面積的產(chǎn)品，尤其應(yīng)論證或驗證滅菌工藝參數(shù)能夠確保其無菌保證水平。

7. 無菌有效期驗證

對于非滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦最終使用者采用的滅菌方法并提供驗證資料。滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架壽命尤其無菌效期的驗證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為惰性材料產(chǎn)品，僅要求對其中包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性（至少包括包裝完整性和包裝強度）進(jìn)行驗證。對于不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供無菌效期驗證資料。

8. 生物相容性評價

椎間融合器的生物相容性評價應(yīng)按照GB/T16886.1中的系統(tǒng)方法框圖及原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，補充進(jìn)行必要的生物相容性測試。

（三）產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別椎間融合器的設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施及驗證結(jié)果，必要時應(yīng)引用檢測和評價性報告。對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，應(yīng)考慮金屬離子釋放對人體的危害及剩余風(fēng)險。對于有陽極氧化處理的鈦及鈦合金材質(zhì)產(chǎn)品，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)試驗方法（至少包括細(xì)胞毒性測試）進(jìn)行生物學(xué)危害的風(fēng)險分析。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析））、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

風(fēng)險管理報告可參照附錄《椎間融合器產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》進(jìn)行編制。

（四）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)按照醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進(jìn)行說明。

性能指標(biāo)及檢驗方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容。性能指標(biāo)的制定應(yīng)參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。若需要修改公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法以匹配產(chǎn)品的設(shè)計特點或具體使用方式，例如特殊工裝及測試樣品的制備方法，應(yīng)在支持性資料中詳細(xì)論證檢驗方法及測試結(jié)果可接受限的合理性。若原材料的化學(xué)成分、顯微組織等技術(shù)要求經(jīng)加工后仍適用于終產(chǎn)品，則可以列入性能指標(biāo)。除非原材料的力學(xué)性能與成品的力學(xué)性能要求一致，否則產(chǎn)品技術(shù)要求中力學(xué)性能指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品而不包括針對原材料的內(nèi)容。建議椎間融合器的性能指標(biāo)內(nèi)容至少包括成品及涂層的靜態(tài)力學(xué)性能測試，并且應(yīng)與前述產(chǎn)品技術(shù)研究資料中相關(guān)內(nèi)容一致。

（五）產(chǎn)品注冊檢驗

注冊檢測的送檢樣品應(yīng)符合抽樣原則，在所有申報型號規(guī)格中具有代表性，包括力學(xué)性能方面的典型性，如YY/T 0959及YY/T 0960中頸椎、胸腰椎產(chǎn)品測試時位移偏移量、試驗塊高度、椎間盤高度等參數(shù)均有不同，頸、胸腰椎產(chǎn)品應(yīng)分別選擇典型型號進(jìn)行力學(xué)性能的注冊檢測，應(yīng)考慮產(chǎn)品（包括涂層）的力學(xué)性能最差情況。其他理化特性的典型性應(yīng)考慮加工工藝與組件結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。

（六）產(chǎn)品的臨床評價

椎間融合器應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《臨床評價導(dǎo)則》）進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《臨床評價導(dǎo)則》要求的項目和格式出具評價報告。按照《臨床評價導(dǎo)則》附件4列明的分析評價路徑，應(yīng)首先選擇通過所申報產(chǎn)品的非臨床的實驗室研究數(shù)據(jù)、所申報產(chǎn)品自身的臨床歷史數(shù)據(jù)（文獻(xiàn)/經(jīng)驗/試驗）進(jìn)行評價，尤其對于仿制型和改進(jìn)型產(chǎn)品的臨床評價更有意義。事實上，同品種產(chǎn)品的篩選是在臨床評價（包括非臨床實驗室研究數(shù)據(jù)的比對）過程中才逐步明確的，而不是完整臨床評價之前能事先精確判定的。通過臨床評價，最終所對比的同品種椎間融合器，相互之間存在一定的差異范圍，卻表現(xiàn)出實質(zhì)相同的臨床安全性及有效性，這就佐證了所申報產(chǎn)品在此差異范圍內(nèi)的設(shè)計變化帶來的臨床風(fēng)險是可控的，安全有效性是可接受的。

（七）產(chǎn)品的臨床試驗

按照《臨床評價導(dǎo)則》附件4的評價路徑圖，在與同品種的椎間融合器產(chǎn)品對比的臨床評價之后或之前，都可能在中國境內(nèi)進(jìn)行所申報融合器的臨床試驗。前者是針對所申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品對比出的差異性進(jìn)行設(shè)計（包括評價指標(biāo)的精細(xì)化）的臨床試驗，作為評價資料中自身臨床數(shù)據(jù)的一部分，以證明差異之處不影響所申報融合器的安全有效；如果在通過本指導(dǎo)原則（六）部分中所述的針對臨床歷史數(shù)據(jù)的評價工作后，仍留有安全性/有效性盲點，且這些信息盲點必需開展新的臨床試驗、產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)后方能完成風(fēng)險評價，此時應(yīng)當(dāng)設(shè)計完成后者所述的臨床試驗，這可能是對既有的、針對差異性進(jìn)行的臨床試驗的進(jìn)一步研究（例如增加樣本量或隨訪信息補充或挖掘），也可能針對所申報融合器進(jìn)行了全新設(shè)計（如改變可降解產(chǎn)品主要評價指標(biāo)為全身長期安全性指標(biāo)而非常規(guī)的融合有效性指標(biāo)），但絕不可能是對非臨床實驗室研究的替代，因為絕大部分風(fēng)險控制通過非臨床實驗室數(shù)據(jù)能夠更精確更有針對性地完成。這里要注意在所有科學(xué)合理的臨床試驗方案的建立之前，對已上市同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)/經(jīng)驗/試驗數(shù)據(jù)的評價是臨床試驗前工作的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)符合相應(yīng)數(shù)據(jù)搜集和分析的科學(xué)方法并關(guān)注相應(yīng)審評要點，即使申請人選擇直接針對融合器整體進(jìn)行臨床試驗（而非針對與同品種的差異性）來完成所申報產(chǎn)品的臨床評價工作。產(chǎn)品的臨床評價中的關(guān)注點同樣適用于良好的臨床試驗,因為臨床試驗是臨床評價數(shù)據(jù)的重要來源，而對臨床歷史數(shù)據(jù)的良好評價是高質(zhì)量臨床試驗的基礎(chǔ)。

1. 臨床試驗設(shè)計類型

申請人針對所申報產(chǎn)品進(jìn)行的臨床試驗是臨床研究類型中的縱向研究，但并非僅僅指隨機(jī)平行對照的實驗性研究，基于與產(chǎn)品設(shè)計表征相關(guān)的臨床先驗信息的分析，其他具有對照組的臨床試驗類型也應(yīng)當(dāng)考慮，從法規(guī)層面來講，這些試驗類型往往能體現(xiàn)出相應(yīng)的倫理學(xué)及減輕試驗負(fù)擔(dān)等研究價值。例如歷史對照試驗（如目標(biāo)值法等非同期歷史對照）、部分隨機(jī)試驗（如試驗組隨機(jī)而對照組不隨機(jī)等）、回顧性病例-對照研究等等，即使是平行分組對照試驗，也不應(yīng)局限于傳統(tǒng)的配對平行設(shè)計，還應(yīng)考慮試驗組與對照組不等量分配的平行分組設(shè)計等研究類型。不同類型臨床試驗（臨床研究）的數(shù)據(jù)質(zhì)量及證據(jù)級別水平請參見相關(guān)教科書的闡述。雖然更先進(jìn)的統(tǒng)計學(xué)原理能夠幫助醫(yī)療器械的臨床試驗更加符合倫理且科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)販p少樣本量或縮短臨床試驗時間，但需要強調(diào)的是所遵循的統(tǒng)計學(xué)原則及運用的統(tǒng)計計算方法應(yīng)與不同試驗設(shè)計類型相適應(yīng)，以控制由于對隨機(jī)性和盲態(tài)的破壞而造成的系統(tǒng)性偏倚。例如，貝葉斯分層模型基于前代及同類產(chǎn)品的先驗信息與參數(shù)后驗分布，在運用其原理進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計時，應(yīng)嚴(yán)密注意引入的操作誤差，包括選擇偏倚、評價方法偏倚、治療修訂偏倚、治療效應(yīng)相應(yīng)的可信區(qū)間錯誤、資料收集偏倚、患者納入標(biāo)準(zhǔn)與分組變化、假設(shè)與統(tǒng)計矛盾等，對采取的應(yīng)對措施應(yīng)在方案中有相應(yīng)的詳細(xì)描述和論證，包括揭盲程序、獨立數(shù)據(jù)管理委員會、獨立的中心實驗室、獨立終點評價、對后驗概率和預(yù)測分布的中期分析計劃、所應(yīng)用統(tǒng)計軟件參數(shù)的設(shè)定等等。不過，經(jīng)典的RCT試驗的樣本量計算和隨訪時點的設(shè)定及最終統(tǒng)計計算都比其他試驗類型更簡單，混雜因素控制得也最好，因而在技術(shù)審評中更容易得出結(jié)論。

統(tǒng)計學(xué)類型方面，具有對照組的試驗常見的檢驗類型有非劣效、等效及優(yōu)效。非劣效檢驗最為常用，但仍然需根據(jù)申報產(chǎn)品在主要評價指標(biāo)方面預(yù)期所具有及宣稱的有效性及安全性進(jìn)行合理選擇，否則一味地減少樣本量或減輕時間等試驗成本，將可能出現(xiàn)試驗結(jié)果與方案設(shè)定的假設(shè)檢驗及參數(shù)不一致，引發(fā)進(jìn)一步臨床試驗，例如方案中非劣效界值設(shè)定較大但兩組試驗結(jié)果均為100%，甚至試驗組大大優(yōu)于對照組，將可能挑戰(zhàn)試驗對假陽性的控制，或者挑戰(zhàn)方案設(shè)定依據(jù)與試驗執(zhí)行之間的一致性，至少需要運用精確概率法對組間差異的點估計及可信區(qū)間做出計算，并嚴(yán)格考察實驗設(shè)計的靈敏度。事實上如果在非劣效界值的論證中嚴(yán)格秉持高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析的原則，并確保與試驗執(zhí)行內(nèi)容的一致性，則可確保假設(shè)檢驗的合理前提。

以下內(nèi)容以經(jīng)典頻率學(xué)派的平行對照試驗類型為例。

2. 臨床評價指標(biāo)

評價指標(biāo)（觀察終點）應(yīng)從安全性與有效性兩方面設(shè)定，有效性指標(biāo)分主要評價指標(biāo)與次要評價指標(biāo)。

（1）主要評價指標(biāo)

椎間融合器臨床試驗應(yīng)以影像學(xué)終點為主要評價指標(biāo)，觀察椎間隙融合和融合器穩(wěn)定性，即通過X線和CT三維重建來靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁銜接，X線動力位觀察包括椎間平移運動與屈伸角度變化，以構(gòu)成聯(lián)合指標(biāo)。該聯(lián)合指標(biāo)對椎間融合的判定標(biāo)準(zhǔn)一般是分級式評價標(biāo)準(zhǔn)，按優(yōu)良中可差分為若干等級。骨融合的靜態(tài)影像學(xué)評定標(biāo)準(zhǔn)眾多，臨床試驗方案中應(yīng)明確表述。例如經(jīng)典的Brantigan和Steffee提出的評定標(biāo)準(zhǔn)。需要注意的是，在該標(biāo)準(zhǔn)中須將第4、5級別合并統(tǒng)計出病例組的融合率，方為臨床試驗中通常使用的病例組的“優(yōu)良率”或“有效率”所指的靜態(tài)影像學(xué)信息。

鑒于聯(lián)合終點考慮靜態(tài)融合度、椎間活動度等多個終點，應(yīng)注意根據(jù)高質(zhì)量權(quán)威文獻(xiàn)制定聯(lián)合量表，以確保最終設(shè)定的病患評定標(biāo)準(zhǔn)（治療有效率的優(yōu)良等級劃分）的信度、效度、靈敏度、統(tǒng)一性。

值得注意的是，若臨床試驗方案設(shè)定的隨訪終點時輔助的內(nèi)固定器械仍未取出，則椎間平移運動應(yīng)為0mm，屈伸角度變化＜2°，此類臨床試驗時頸椎與胸腰椎病患可以入組于同一臨床試驗，但對產(chǎn)品的應(yīng)用會產(chǎn)生較大的約束（詳見后述“脊椎節(jié)段比例”部分的分析）。

影像學(xué)終點為主要評價指標(biāo)的臨床試驗,通常會考慮使用獨立的中央影像學(xué)評價中心,以此來減小評價中的偏倚。

（2）次要評價指標(biāo)

脊柱功能評分與圍手術(shù)期處理、術(shù)中操作及術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練等臨床治療的綜合因素相關(guān)，其評價內(nèi)容并非針對所申報融合器與同品種已上市產(chǎn)品的差異之處，亦非單純針對融合器應(yīng)發(fā)揮的作用，混雜因素較多，故而應(yīng)作為次要評價指標(biāo)。當(dāng)然，若臨床前研究所確定的風(fēng)險盲點無法僅通過單純的椎間融合狀況來評價，就可能考慮將綜合的療效評價量表納入主要評價指標(biāo)的聯(lián)合終點中。例如某些新材料融合器，若必需通過融合節(jié)段附近及全身的免疫反應(yīng)來評價與人體的相容性時，對病患的脊柱功能評價就應(yīng)成為主要評價指標(biāo)的要素之一。

JOA評分、Oswestry功能喪失指數(shù)ODI、NDI、ODOM量表、VAS量表、SF-36調(diào)查問卷等均為臨床診治中常用的功能評價表，在使用中不僅應(yīng)記錄治療前后的分值，還應(yīng)計算改善率，例如JOA評分的改善率計算公式：

JOA評分改善率=（術(shù)后分-術(shù)前分）/（總分-術(shù)前分）×100%

各類評價表的運用對于控制臨床試驗中入組病例的基線是很有意義的。

（3）安全性評價指標(biāo)

除了融合器相關(guān)不良事件如融合器移位、沉陷等等失效事件，椎間隙高度丟失率的計算也同樣應(yīng)進(jìn)行記錄。不良事件及繼發(fā)干預(yù)相關(guān)的信息都是記錄的重點，尤其嚴(yán)重不良事件。

不良事件是臨床數(shù)據(jù)中的重點內(nèi)容，尤其嚴(yán)重不良事件。嚴(yán)重不良事件，是指臨床試驗過程中發(fā)生的導(dǎo)致：死亡；病人、使用者或者他人健康嚴(yán)重惡化，包括：致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進(jìn)行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常/先天缺損等事件。

臨床試驗過程中的全部不良事件均應(yīng)報告，并對不良事件發(fā)生率做出整體評價，應(yīng)按照與器械的相關(guān)度進(jìn)行分層分析，例如:從神經(jīng)/功能/疼痛等并發(fā)癥的術(shù)前/術(shù)中/術(shù)后與器械/手術(shù)部位/全身系統(tǒng)的關(guān)系進(jìn)行分層。同時有多項不良事件發(fā)生的病例應(yīng)著重描述。其中，與產(chǎn)品操作使用(而非產(chǎn)品失效)相關(guān)的不良事件會較多，且不同醫(yī)療地區(qū)所上報的情況會有所不同。各分層數(shù)據(jù)的原因分析中，要注意產(chǎn)品及植入操作本身對人體的作用模式本身會否產(chǎn)生數(shù)據(jù)評價中的不良事件，例如由于融合器存在而引起的疼痛、不適或感覺異常，由于手術(shù)操作引起的軟組織或血管損傷，因神經(jīng)根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥（Horner綜合征、迷走神經(jīng)損傷等）、腦脊液漏、術(shù)后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術(shù)后難治性腰背痛、吞咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應(yīng)與由于融合器安全性較差而產(chǎn)生的不良事件相區(qū)別,如融合器下沉、松動、移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由之引發(fā)的神經(jīng)壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病理體征，另外也應(yīng)明示植入后誘發(fā)的過敏反應(yīng)、局部腫瘤等不良反應(yīng)。若不良事件體現(xiàn)出產(chǎn)品風(fēng)險分析中未納入分析防控的危害，應(yīng)著重進(jìn)行闡述，包括采取的改進(jìn)措施如設(shè)計修改、植入操作改進(jìn)或適應(yīng)證（如具體的椎體滑脫Meyerding分型等）、禁忌證及注意事項的進(jìn)一步細(xì)化。

在不良事件中，繼發(fā)的外科干預(yù)要獨立進(jìn)行分析。這些外科干預(yù)包含翻修（包括去除、替換和重置融合器或組件）、移除融合器但不替換新產(chǎn)品而選擇其他融合方式、再手術(shù)（如進(jìn)一步解壓操作）和補充植入其他固定物，等等。

3. 樣本量設(shè)定

針對主要評價指標(biāo)和臨床歷史數(shù)據(jù)，進(jìn)行高質(zhì)量數(shù)據(jù)分析和計算，確定試驗組主要評價指標(biāo)的預(yù)期有效率，結(jié)合所設(shè)定的統(tǒng)計學(xué)類型之后，方能合理設(shè)定樣本量。樣本量的計算公式及計算結(jié)果有諸多的統(tǒng)計學(xué)文獻(xiàn)可供直接查詢，例如歷史數(shù)據(jù)支持的聯(lián)合終點有效率（優(yōu)良率）為95%，雙側(cè)檢驗α取0.05，β取0.1，非劣效界值δ取0.15時，每組病例數(shù)為45例，一般考慮10%脫落率后每組入組病例數(shù)為50例，其他參數(shù)不變而δ取0.1時每組入組病例數(shù)為111例；單組目標(biāo)值試驗時，雙側(cè)檢驗下若經(jīng)文獻(xiàn)等歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計后的目標(biāo)值設(shè)定為85%，β取0.2時，一般考慮10%脫落率后入組病例數(shù)為87例。這里要注意，較少的樣本量通常情況下需要較多高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)集對各項參數(shù)取值進(jìn)行支持，這在一定程度上也會增加申請人的負(fù)擔(dān)。例如單側(cè)檢驗、非劣效檢驗中預(yù)期有效率提高、目標(biāo)值降低、β擴(kuò)大及δ擴(kuò)大均會降低樣本量，但必須經(jīng)統(tǒng)計處理的、充分分析的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持。

4. 入排標(biāo)準(zhǔn)和脊椎節(jié)段比例

入排標(biāo)準(zhǔn)及病例結(jié)構(gòu)關(guān)系到主要評價指標(biāo)的觀察是否建立在均衡的基線上，對于試驗質(zhì)量及試驗結(jié)果對所宣稱功效的支持力度很重要。

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)

椎間融合器臨床試驗入選病例時首先應(yīng)注意年齡和性別的分布，這兩項因素關(guān)系到患者骨質(zhì)代謝狀況，從而影響著試驗的均一性。鑒于脊柱融合術(shù)一般用于骨骼發(fā)育成熟患者，建議入組患者年齡＞18歲并具有較集中的分布。中老年男性與女性在病因及骨代謝特點上有一定的統(tǒng)計學(xué)差別，因而建議試驗組與對照組的組內(nèi)男女病患比例相一致。

入組病例治療所涉及的脊柱節(jié)段應(yīng)明示，如頸椎及胸腰椎的具體位置。尤其對于多節(jié)段治療的患者，應(yīng)將各節(jié)段的疾病信息表述清晰，這對入組病例基線均衡性的分析至關(guān)重要。

與主要評價指標(biāo)相適應(yīng)，病患節(jié)段的疾病信息主要包括影像學(xué)上判定的脊柱失穩(wěn)的病理類型（如創(chuàng)傷還是退行性變引起的、脊髓型還是神經(jīng)根型的脊椎病）、疾病分級分期分型（如脊柱滑脫的Meyerding分型、椎間盤退變的病理分型）等等，尤其對于特殊設(shè)計的椎間融合器產(chǎn)品。

與臨床實踐相符的是，入組患者一般都經(jīng)歷了至少4—6周的不成功的非手術(shù)保守治療。

按照常規(guī)臨床試驗“意向性試驗”的基本要求，入組患者必須是自愿參加試驗，能夠準(zhǔn)確理解并簽署知情同意書，能夠遵守術(shù)后管理程序，能夠配合試驗計劃完成術(shù)后隨訪。

（2） 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容不僅僅關(guān)系到入組患者的基線均衡性、整體試驗的質(zhì)量及試驗結(jié)果的意義，還關(guān)系到入組患者的安全性。以下是脊柱臨床試驗普遍的排除標(biāo)準(zhǔn)，常常與最終的禁忌癥有一定相關(guān)性：

a)明顯的局部或全身嚴(yán)重感染，如骨髓炎；

b)可能導(dǎo)致術(shù)后護(hù)理期間出現(xiàn)難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風(fēng)險的任何精神或神經(jīng)肌肉及血管疾患；

c)妊娠；

d)手術(shù)部位沒有足夠軟組織覆蓋的患者；

e)明確的或懷疑對產(chǎn)品所用金屬、高分子材料或?qū)Ξ愇镞^敏；

f)骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥或類似的骨密度降低是手術(shù)的相對禁忌癥，因為他們可能會降低已達(dá)到的校正程度和/或機(jī)械固定的效果，尤其是對于高齡嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者；

g)系統(tǒng)性或代謝性疾??；

h)患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全麻手術(shù)禁忌癥；

i)會導(dǎo)致植入物固定失敗或者植入物本身因負(fù)荷過重而損壞的肥胖癥；

j)患者不愿意或無能力遵循術(shù)后療法和/或康復(fù)方案的指示；

k)精神疾病、藥物濫用或酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙患者；

l)由于疾病、感染或以往的手術(shù)操作而影響現(xiàn)存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合；

m)脊柱腫瘤，包括轉(zhuǎn)移瘤；

n)長期服用影響骨、軟組織愈合的藥物（如化療藥物、皮質(zhì)類固醇激素，除外甲潑尼龍）；

o)正在接受放射治療者；

p)使用生長因子，長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上），長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）；

q)研究者判斷不適合入選的其他情況（如：小兒麻痹后遺癥等）等；

r)患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；

s)預(yù)計無依從性；

t)骨骼不成熟，正在發(fā)育中的患者；

u)受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性；

v)拒絕簽署知情同意書者。

需明確指出的是，未納入臨床試驗與不列入產(chǎn)品適應(yīng)證是兩個概念。研究者需要將試驗所驗證的適應(yīng)證擴(kuò)展到對最終宣稱的適應(yīng)證的支持，此部分分析論證也包括前述假關(guān)節(jié)病患及既往融合失敗病患。通常外推出的適應(yīng)證需要明確更多的注意事項及限制條件。

（3）脊椎節(jié)段比例

椎間融合器通常與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)聯(lián)合使用，脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)已可提供堅強的脊柱初始穩(wěn)定性，這就使得輔助脊柱內(nèi)固定的情況下，頸椎間和胸腰椎間的局部融合環(huán)境及對椎間融合器融合效果的影像學(xué)觀察指標(biāo)趨于同質(zhì)化，臨床試驗中主要評價內(nèi)容就集中為評價椎間融合器促進(jìn)椎間骨性融合的能力。因此聯(lián)合脊柱內(nèi)固定的椎間融合器的病例，不論術(shù)式、手術(shù)入路或應(yīng)用部位，在評價椎間骨性融合效果上具有同質(zhì)性，可以招募入同一組進(jìn)行試驗并統(tǒng)一進(jìn)行統(tǒng)計分析。

鑒于其他次要評價指標(biāo)及安全性評價指標(biāo)的需要，試驗組與對照組間應(yīng)有可比性，建議各組內(nèi)均包含頸椎或胸腰椎病例，例如均不少于該組病例總數(shù)的1/3。

然而，頸胸腰椎入組的同質(zhì)性是有嚴(yán)格前提的，即：直至隨訪時間終點，所治療的病患節(jié)段的內(nèi)固定系統(tǒng)仍未取出。這貌似減少了臨床試驗的成本，但對融合器的長期風(fēng)險評價及使用方法會產(chǎn)生極大限制，例如，若產(chǎn)品宣稱在一定時間后或一定情況下可移除內(nèi)固定，則隨訪觀察節(jié)點應(yīng)包括取出內(nèi)固定后椎間融合效果的觀察，此時由于頸椎段與胸腰椎段脊柱的生理活動度差異，頸椎與胸腰椎融合的動力位X線平片的判定標(biāo)準(zhǔn)在椎間平移運動度及成角運動度方面有差異，故而可能造成頸椎與胸腰椎病例的異質(zhì)性，最終需要分別進(jìn)行臨床試驗或補充已有的臨床試驗。如果融合時的平移運動度及成角運動度的衡量能夠統(tǒng)一，例如統(tǒng)一取脊柱融合判定的最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)即平移運動=0mm、成角運動＜2°，則頸胸腰椎原則上仍可招募在同一試驗內(nèi)。但此時應(yīng)注意，這可能使更多病例被判定為不融合，尤其對于生理活動度本身很大的頸椎部位的融合術(shù)，臨床試驗結(jié)果將可能不支持受試產(chǎn)品的安全有效。

5. 隨訪窗口及試驗持續(xù)時間

為全面客觀地體現(xiàn)入組病患的椎間融合效果，一般來講椎間融合術(shù)后需經(jīng)歷6—12個月的隨訪期。縮短試驗時間將可能僅僅觀察到內(nèi)固定輔助環(huán)境下的椎間活動度，對遠(yuǎn)期去除脊柱內(nèi)固定后椎間融合效果的支持力度較弱。

每例病患的隨訪時間點至少包括術(shù)前、術(shù)后1周內(nèi)、術(shù)后3月±2周、術(shù)后6月±2周，若方案中設(shè)定隨訪期為9或12個月，應(yīng)相應(yīng)包括術(shù)后9月±1月及術(shù)后12月±1月，鼓勵根據(jù)患者安全性數(shù)據(jù)的表現(xiàn)相應(yīng)地增加隨訪窗口數(shù)量并縮短各窗口期的跨度。

6. 數(shù)據(jù)呈現(xiàn)

各入組病例的信息清單中，患者術(shù)前及術(shù)后診斷結(jié)果（包括受累節(jié)段和疾病類別等）、所使用器械的型號規(guī)格數(shù)量等信息應(yīng)詳盡。臨床試驗過程中所有來源于CRF的隨訪信息均應(yīng)列表匯總，而非籠統(tǒng)地描述。注意應(yīng)按組別而非個體病患匯總各隨訪時間窗的各項觀察終點的信息，例如術(shù)后3月±2周時試驗組達(dá)到“優(yōu)”級融合的比率及融合器移位率，術(shù)后6月±2周時對照組達(dá)到“優(yōu)”級融合的比率及融合器移位率。這里“率”的呈現(xiàn)應(yīng)以“達(dá)標(biāo)病例數(shù)/隨訪病例數(shù)×100% =比率”的方式在數(shù)據(jù)表格中給出，例如“10/50×100%=20%”。建議各隨訪時點的各觀察終點信息應(yīng)并列呈現(xiàn)在同一表格內(nèi)。含有多個融合節(jié)段的病例應(yīng)將各節(jié)段中最差表現(xiàn)作為該病例觀察終點的信息。

對未遵守臨床試驗方案的病例應(yīng)單獨呈現(xiàn)，并最終分析這些病例對整體試驗結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)影響。

不良事件應(yīng)按各隨訪時間點及各觀察終點全面客觀呈現(xiàn)，與前述“安全性評價指標(biāo)”內(nèi)容一致，應(yīng)分層為器械、手術(shù)和全身系統(tǒng)相關(guān)的不良事件，并進(jìn)行原因分析。術(shù)后的翻修、移除、再手術(shù)、補充固定及其他繼發(fā)外科干預(yù)事件要獨立于其他不良事件，單獨進(jìn)行呈現(xiàn)。“翻修”可包含去除、替代和重置一個組件，“移除”可能帶有替換，“再手術(shù)”不包括移除、修正、替換或增加植入器械，“其他外科干預(yù)”是與所研究融合器無關(guān)的外科手術(shù)。值得注意的是繼發(fā)外科干預(yù)事件的病例應(yīng)與死亡等嚴(yán)重不良事件病例一同納入失敗病例。

7. 統(tǒng)計分析

人口統(tǒng)計學(xué)與基線特征方面，除了骨科醫(yī)療器械臨床試驗常見的共性信息，如性別、年齡、體重、骨質(zhì)情況、既往病史、手術(shù)史（尤其脊柱手術(shù)）及伴隨的內(nèi)科疾病情況等，研究者還應(yīng)對試驗干預(yù)脊柱節(jié)段的病情基線（如各類評價表得分）進(jìn)行分析，具體方面與入選標(biāo)準(zhǔn)中考慮的因素相一致。最終的分析結(jié)果應(yīng)對入選病例基線不均衡之處，以及對試驗偏倚的影響進(jìn)行論證，必要時可考慮協(xié)方差分析等方法進(jìn)行基線分析。對多中心效應(yīng)、非隨機(jī)化設(shè)計等帶來的試驗偏倚，可通過傾向評分法（包括變量調(diào)整法、分層分析法及配比法）和回歸分析等統(tǒng)計方法進(jìn)行控制。

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，受試產(chǎn)品及受試者數(shù)據(jù)的剔除條件或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須在統(tǒng)計方案中預(yù)先界定并給出依據(jù)。

對于涉及多節(jié)段融合治療的病例，應(yīng)對試驗結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，以患者為單位和以植入融合器為單位分別進(jìn)行統(tǒng)計分析并比較。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標(biāo)缺失值的填補方法（如最差值法等）應(yīng)在臨床試驗方案中予以事先明確，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全分析集。

對于主要評價指標(biāo)，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行分析與評價。對于非劣效檢驗，主要評價指標(biāo)的組間差值必須與非劣效界值有統(tǒng)計學(xué)意義上的差異，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-δ（以影像學(xué)穩(wěn)定性的優(yōu)良率為主要評價指標(biāo)時），若以假體的影像學(xué)移位率為主要評價指標(biāo)則組間差值的95%可信區(qū)間下限須小于δ，此時方能使假設(shè)檢驗的備擇假設(shè)H1成立，從而判定試驗器械非劣于對照組產(chǎn)品。

統(tǒng)計方案中應(yīng)預(yù)先明確具體的統(tǒng)計分析方法（例如平衡基線的協(xié)方差、分析多中心效應(yīng)的CMH、貝葉斯模型中馬爾科夫鏈蒙特卡洛法等統(tǒng)計方法）、統(tǒng)計分析軟件及其版本和相關(guān)計算過程中參數(shù)的設(shè)定，例如EpiData3.0、SAS9.4、SPSS19.0、WinBUGS14等軟件及參數(shù)。

統(tǒng)計分析報告應(yīng)納入最終的臨床試驗總結(jié)報告中，各中心的數(shù)據(jù)應(yīng)統(tǒng)一進(jìn)行報告。

（八）延續(xù)注冊時產(chǎn)品分析報告

延續(xù)注冊時產(chǎn)品在注冊證有效期內(nèi)的產(chǎn)品分析報告應(yīng)重點關(guān)注“（七）產(chǎn)品的臨床試驗”中第2條（3）中所述的融合器相關(guān)不良事件的審查要點。

（九）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號》。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌癥、并發(fā)癥、注意事項應(yīng)與臨床試驗所驗證的范圍一致，例如適用范圍“適用于進(jìn)行脊柱融合術(shù)時支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合過程。明確適用部位為頸椎（Cx—Cx）或胸腰骶椎（Tx—Lx/S1）。通常與內(nèi)固定裝置配合使用于脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)、脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)、脊椎滑脫、椎間減壓術(shù)后(脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn))、脊柱側(cè)凸矯正”，禁忌癥包括臨床試驗方案中的排除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容；并發(fā)癥和警告內(nèi)容提示“骨不連（假關(guān)節(jié)形成）或延遲愈合；感染、無菌性炎癥；由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常；由于手術(shù)操作引起的神經(jīng)、軟組織或血管損傷；由于應(yīng)力遮擋導(dǎo)致的骨密度降低及骨吸收；骨折及骨裂；因神經(jīng)根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥；對植入物的過敏反應(yīng)；植入物下沉、椎間隙高度的降低；植入物松動、移位、脫落、碎裂；鄰近節(jié)段退變；異位骨化；難治性頸、胸、腰痛綜合癥；椎旁韌帶肌肉組織損傷”，等等內(nèi)容。

作為脊柱內(nèi)植入物，椎間融合器的MR兼容性很重要。鼓勵企業(yè)按照ASTM F2182、F2052、F2119對核磁環(huán)境下椎間融合器的致熱、位移及偽影進(jìn)行測試與評估，并相應(yīng)地在說明書中明確植入后臨床核磁檢查的限制條件，作為警示或注意事項內(nèi)容的一部分。

產(chǎn)品有效期、植入后從人體取出的條件、采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品研究資料所述一致。

四、參考資料

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）

4. 《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5. 《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6. 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.  YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

8. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

五、指導(dǎo)原則編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

附錄

椎間融合器產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求

一、總體要求

申請人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。該風(fēng)險管理報告應(yīng)說明：（1）風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；?）綜合剩余風(fēng)險是可接受的；（3）已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險管理報告還應(yīng)扼要說明：（1）在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險管理活動的策劃及所形成的風(fēng)險管理計劃；（2）說明已識別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行了估計和評價；（3）在降低風(fēng)險措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對性地實施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施；（4）通過產(chǎn)品的成分、性能等測試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險控制措施的有效性實施驗證；（5）應(yīng)對產(chǎn)品的安全性做出承諾。

風(fēng)險管理報告應(yīng)由最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

二、風(fēng)險管理報告及風(fēng)險管理資料內(nèi)容

1. 職責(zé)權(quán)限

應(yīng)明確參與風(fēng)險管理活動的成員，包括風(fēng)險分析人員、風(fēng)險評價人員、風(fēng)險控制措施制定人員及驗證人員、風(fēng)險管理過程評審人員以及風(fēng)險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗。

2. 產(chǎn)品描述

（1）通過照片、結(jié)構(gòu)圖、圖表和文字描述等形式表征產(chǎn)品的型號規(guī)格、組件以及關(guān)鍵部位；

（2）各組件的材料牌號；

（3）各型號產(chǎn)品的具體適用部位（如頸椎、胸椎、腰椎等）；

（4）生產(chǎn)工藝流程；

（5）適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)。

3. 產(chǎn)品的安全特征判定

應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，針對實際情況對產(chǎn)品的安全特征作簡明描述。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全特征的情況，也應(yīng)做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

4. 產(chǎn)品的可能危害判定

應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見危害。并對危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

5. 對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價

應(yīng)明確風(fēng)險可接受準(zhǔn)則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為申請人所確定的風(fēng)險可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實其特定風(fēng)險的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)依據(jù)風(fēng)險可接受準(zhǔn)則對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價。

風(fēng)險評價的結(jié)果可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

6. 降低風(fēng)險的控制措施

應(yīng)對經(jīng)風(fēng)險評價后不可接受的或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險實施降低風(fēng)險的控制措施。在制定降低風(fēng)險的控制措施方案時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對措施的有效性實施驗證。

7. 應(yīng)對采取降低風(fēng)險的控制措施后的剩余風(fēng)險以及是否會引發(fā)新的風(fēng)險進(jìn)行評價。

以上降低風(fēng)險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風(fēng)險評價等信息可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

8. 結(jié)論

應(yīng)對綜合剩余風(fēng)險是否可接受給出結(jié)論性意見，并對已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并做出承諾。